Les États-Unis sont désormais une puissance mondiale ; la ville flottante de Columbia, lancée sous les acclamations d'un public captivé, est le symbole parfait des idéaux américains. Mais ce qui devait être le début d'une aventure pleine d'espoir se transforme vite en désastre lorsque la ville disparaît dans le ciel. La plus grande réalisation de l'histoire des États-Unis demeure alors introuvable.
Le joueur incarne Booker DeWitt, ancien détective de l'agence Pinkerton en mission pour sauver Elizabeth, une jeune femme emprisonnée à Columbia depuis sa plus tendre enfance. Il établira une relation avec Elizabeth ; tous deux améliorerons leurs capacités communes et essaieront de s'échapper de cette ville qui tombe littéralement du ciel. DeWitt affrontera ses ennemis sur un Sky-Line (aérofret) lancé à toute vitesse, il combattra aussi bien en intérieur qu'au milieu des nuages et apprendra à maîtriser la puissance de dizaines de nouvelles armes et de capacités.
